מה כוללת מערכת ה-CAPA ? יש חברות שמתייחסות למערכת ה-CAPA כניהול של הפעולות המתקנות והמונעות עצמן וזאת בנפרד מניהול התחקירים וזיהוי אי ההתאמות פוטנציאליות. ישנן חברות שאצלן מערכת ה-CAPA תכלול את שלבי זיהוי אי ההתאמות / אי התאמות פוטנציאליות, התחקיר והפעולות שנקבעו.
אז למה אתם מתכוונים כאשר אתם אומרים את המילה CAPA? כשנעמיק בתקן ISO 13485 בסעיפים 8.5.2-8.5.3 , נראה שכותרת הסעיפים מתייחסים ל-Corrective Action /Preventive Action, אך בפועל ההתייחסות היא לכלל התהליך, כלומר לאי ההתאמות, לתחקיר ולשלב קביעת הפעולות המתקנות/המונעות וביצוען. גם ב- CFR 820.100 ההתייחסות היא דומה, הסעיף כולל את כלל השלבים הנ"ל.
חשוב שיהיה מסמך שיקשור בין הדברים: אי ההתאמה, התחקיר שביצענו והפעולות המתקנות והמונעות, זאת על מנת ליצור מסמך שיש בו רצף, שיקשר בין כלל השלבים וכזה שיספר את הסיפור כולו. מעבר לרמת הטופס, נוודא שמערכת ה-CAPA שלנו בוחנת את הקשר בין כלל אי ההתאמות.
אל מערכת ה-CAPA מתנקזות אי התאמות מכמה מקורות: תלונות לקוח, אי התאמות פנימיות, תלונות לספקים, ממצאים ממבדקים פנימיים וחיצוניים ועוד. חשוב שאחת לתקופה, נבחן האם יש קשר בין אי ההתאמות הללו ומה אנחנו יכולים ללמוד מכך על החברה שלנו. כדי לבצע את ההצלבה הזו, נקדים ונסווג כל אי התאמה לפי קטגוריות של סיבות שורש ידועות. למשל: תכן, תהליך שאינו מוגדר היטב, תהליך לא יציב, חריגה מנוהל, מחסור בידע, מיומנות לקויה, בעיית תקשורת, מכשיר מדידה לא מתאים, אינו מכוייל, תחזוקה לא מספקת, ציוד לא מתאים, תנאי סביבה, כמות לא נכונה של ח"ג, פג תוקף של ח"ג, שימוש בח"ג לא נכון ועוד
כאשר נבצע את ההצלבה, נבחן האם קיימות סיבות שכיחות יותר בחברה שלנו? במידה ומצאנו כזאת, נפעל לקבוע פעולות מתקנות ומונעות לטיפול בסיבת השורש.
מה חשוב להציג להנהלה לגבי מערכת ה-CAPA?
▪כמות התחקירים שבוצעו מול כמות אי ההתאמות בחברה – עד כמה החברה מתחקרת אירועים? האם אנחנו מתחקרים הרבה או מעט מידי מול מה שתכננו?
▪ביצוע CAPA בזמן – מה אחוז הפעולות המתקנות והמונעות שבוצעו ע"פ המועד המקורי? אחוז נמוך מידי עלול להצביע על חוסר מעורבות ההנהלה בתחומי האיכות.
▪סיבות השורש שנמצאו לפי סיווג – מהי התדירות עבור כל סיווג? מה למדנו מכך?
▪אפקטיביות מערכת ה- CAPA – עד כמה הפעולות המתקנות והמונעות הוכיחו עצמן ומנעו הישנות של התקלות?
כולנו יודעים כמה מסובך יהיה להחליף ספק בתעשיית ה-Medical Device, על אחת כמה וכמה, ספק שהוא משמעותי למוצר שלנו. בין היתר נצטרך לבצע: בדיקות, וולידציה, תאימות ביולגית, מבדקים, הודעות ללקוחות, הודעות לגופי רגולציה שונים, הסמכת ספק ועוד. אלו משאבים רבים הנדרשים לפעולת ההחלפה.
אז מה עושים? עושים את זה נכון מהפעם הראשונה!
משקיעים משאבים בבחירת הספק: ✅ הגיעו לשלב הבחירה עם 2-3 ספקים, פתחו שיטה שתשקלל את כלל השיקולים בבחירת הספק: עלות, איכות, כושר אספקה בזמן ובקצב הנדרש, תקשורת והתאמה לערכי החברה שלנו. ✅ הגיעו לשלב בחירת הספק מוכנים, לאחר שעשיתם בדיקה על הספק ועל הדרישות מהפריט הנדרש לרכש:
קבעו שיטה לסיווג הספק – השיטה צריכה להתחשב בסיכונים של החלק הנרכש על המוצר. מה תהיה השפעה של כשל בפריט הנרכש על בטיחות ואיכות המוצר הסופי? האם הפריט הוא On the shelf/Costume made? האם נדרש ייצור בחדר נקי משיקולי סטריליות ועוד.
קבעו תנאי סף לאישור הספק. למשל: מספק קריטי נוכל לדרוש תעודת הסמכה ל-ISO 13485 ולפחות ISO 9001, רמת הניקיון הנדרשת מהחדר הנקי, מערכת בקרה על תהליכים קריטיים לרבות הערכת מדדי כושר תהליך.
אספו מידע על הספק: ניתן להעביר לספק שאלון "ספק-לקוח": – .האם יש לספק ניסיון בעבודה עם לקוחות במכשור רפואי ובמיוחד עם פריט דומה לשלכם – האם לספק יש מנהל.ת איכות ובאיזה היקף משרה? מה מספר העובדים שעוסקים באיכות? מה רמת הידע והניסיון שלהם? – ביקור מקדים באתר הספק – פגישת היכרות אישית אם מדובר בספק קריטי.
תגובתיות – עד כמה היה פשוט לקבל את המידע מהספק? לפי זמני התגובה וההתייחסות הקונקרטית, נוכל לדעת עד כמה הספק תגובתי לבקשות שלנו.
זה מתחיל ברעיון, קונספט, כזה שמבוסס על ידע תיאורטי מדעי וחלום גדול.
משם, הרעיון מועבר למחלקת המו"פ והחלום מתחיל לרקום עור וגידים. כשעבודת המו"פ מסתיימת, לרוב כבר נכתב דו"ח פיתוח המתאר את אבני הדרך החשובות שעבר הרעיון עד שהגיע לכדי מוצר מוחשי בעל פוטנציאל שיווקי.
בשלב הזה, נכנסת לתמונה המחלקה שתיקח את הפנטזיה ותהפוך אותה למציאות – מחלקת הנדסת תהליך AKA מחלקת טכנולוגיה מהנדסי התהליך יקראו בעיון רב את דו"ח הפיתוח ויקיימו שיחות עומק עם אנשי המו"פ, כך יקבלו את כל הפרטים הנחוצים להתחיל בתהליך הגמלון (Scale up). כשכל הנתונים בידיהם, יתחילו המהנדסים לחשוב, לחשב, לבנות גרפים, להתייעץ עם אנשי רצפת הייצור ואחזקה (תשתיות), לבקש את המכונות והציוד המתאימים ביותר לייצור אופטימלי ולוודא עם מחלקות ה"א ורגולציה שהעבודה המתוכננת ברת יישום. המוצר מועבר מסקאלה קטנה לסקאלה השיווקית הנדרשת, עובר וולידציה, מאושר ע"י הרשויות ולבסוף מגיע לשוק.
עד כאן נשמע פשוט. מובנה. מסודר.
אם כך, מדוע עבודת הגמלון נמשכת לרוב כמה שנים טובות ולעיתים אף מעל 10 שנים?
ישנם לא מעט אתגרים בדרכו של המוצר מהסקאלה הקטנה, זו הממסכת על התקלות, לסקאלה הגדולה, השיווקית, שהתהליך בה חייב להיות מדויק כדי להניב את אותה התוצאה פעם אחר פעם.
ה-FDA מנחה את מהנדס התהליך לעבוד ב-3 שלבים מובנים;
שלב ה-Design בו נעשים ניסיונות הגמלון הראשונים והתהליך השיווקי מבוסס.
השלב השני הוא Process Qualification בו נעשית וולידציה לתהליך, מוכחת הדירותו והוא למעשה מקבל תוקף.
לבסוף, שלב ה- Continued Process Verification שבו נאספים נתונים בקמפיינים השיווקיים על מנת לוודא כי התהליך נמצא בשליטה לאורך זמן.
פיתוח תרופות: שלב ה Design
על פי גישת ה- QbD) Quality by Design), על האיכות להיות מוטמעת עוד מתחילת פיתוח התהליך. לכן, דו"ח פיתוח התהליך הנכתב ע"י המו"פ כבר מכיל הגדרה של תכונות האיכות הקריטיות (CQAs), תכונות חומרים קריטיות (CMAs) ופרמטרי התהליך הקריטיים (CPPs). במידה וחוקר המו"פ הספיק, הדו"ח יכיל גם הגדרה של Design space, המרחב בו יכול התהליך לנוע תוך כדי שמירה על איכות אופטימלית. כל ההגדרות הנ"ל הן נקודת הפתיחה של מהנדס התהליך בבואו להתחיל בגמלון המוצר. כעת, עליו לאפיין את הציוד המתאים לעבודה בסקאלה הגדולה, לבצע ניסויים, לערוך DoE במידת הצורך, להתאים פרמטרי עבודה במכונות הנדרשות וכל זאת על מנת לייצר מוצר אשר לא סוטה מגבולות האיכות שנתחמו בדו"ח הפיתוח.
בפיתוח המוצר הראשוני, ישנה לרוב גמישות המאפשרת התאמה טובה בין הדרישות הכימיות והפיסיקליות של המוצר לסקאלה. אך לעיתים קרובות, התהליך והכלים בהם השתמשו במו"פ, אינם אופטימליים לעבודה בסקאלה גדולה, אלא שמהנדס התהליך כבול רגולטורית לדו"ח הפיתוח. מסיבה זו, האתגרים בהם נתקלים בשלב הגמלון מצריכים דרכי פתרון יצירתיות, ללא שינויי פורמולציה או שינויים שיסתרו את התכונות והפרמטרים הקריטיים שהוגדרו מראש.
ניקח לדוגמא ייצור אמולסיה המשמשת כתוצר ביניים בתהליך כלשהו. נניח שנקבע במו"פ כי על האמולסיה להגיע לטמפ' מסוימת ולערך צמיגות מוגדר.
חוקר המו"פ שפיתח את האמולסיה יכול לבחור כלי ערבוב מתוך מגוון גדלי כלים (וכך להתחשב או לא להתחשב ב-head space אשר נותר מעל החומר), לבחור ממגוון חומרי המבנה הזמינים לכלי (זכוכית, נירוסטה או כל דבר אחר אשר זמין במעבדת הפיילוט או הפיבוטל), לבחור בבוחש זמין כלשהו (ללא חשיבות רבה לגאומטריה שלו או לShear stress המתקבל) וכדי להגיע לטמפ' הרצויה החוקר יכול להכניס את הכלי לאמבט מים או פשוט לחמם על פלטה חשמלית.
על מהנדס התהליך להגיע לאמולסיה בעלת תכונות פיסיקליות זהות, צמיגות בערך המבוקש וטמפ' כמוגדר מראש, אבל, בשלב זה, יכולת הבחירה מוגבלת מאוד.
●מהו גודל הכלי האופטימלי? אותו מהנדס צריך לבחור כלי בגודל הנכון לאפשר head space אופטימלי להחזקת האמולסיה מספר שעות ואף ימים ברצפת היצור, כתלות בגודל הקמפיין הנדרש.
●מהו חומר מבנה הכלי? בד"כ יהיה נירוסטה. זכוכית לרוב אינה אופציה ברצפת ייצור מטעמי בטיחות.
●מהו פרמטר גאומטריית הבוחש? פרמטר תפעולי קריטי ביותר כיוון שה-low/high shear שיוצר הבוחש הוא המפתח לקבלת הצמיגות המבוקשת.
●מהי טמפרטורה רצויה? אלא אם כן הסקאלה השיווקית יחסית קטנה, אמבט מים אינו יכול לספק ולרוב יידרש כלי המכיל Double jacket ויכול לחמם/לקרר באמצעות קיטור או הזרמת מים, כתלות בתכונות המוצר.
אז מה עושים?
בחלק מהמקרים יידרש תכנון כלי custom made, ייעודי לייצור האמולסיה המבוקשת ואף ביצוע סדרת ניסויים באמצעות סוגי בוחשים שונים על מנת לוודא כי התקבלה האמולסיה הרצויה.
במידה ואנו מוגבלים במשאבי זמן וכסף, הנדרשים לטובת הזמנת ציוד custom made, נאלץ להסתדר עם הציוד הקיים. זהו אתגר לא פשוט וידרוש יצירתיות ואפילו פשרות (למשל, זמן בחישה ארוך יותר כי אין ברשותנו את הבוחש האידיאלי). בנוסף, מבחינת רגולציה, יתכן ואנו "נעולים" לקבוצת ציוד מסוימת (עפ"י SUPAC) שכן החלפת קבוצת ציוד עלולה להוביל לעיכוב בהשקה.
אתגר נוסף בשלב ה-Design הוא מציאת הסקאלה השיווקית הגדולה ביותר אשר מאפשרת ייצור מוצר העונה על דרישות האיכות תוך כדי מענה על התכונות והפרמטרים הקריטיים שהוגדרו מראש. הסקאלה הנדרשת אמנם מוכתבת ע"י דרישות השוק אך לעיתים, תהליך גמלון עלול להיות מורכב ואינו מוצלח בסקאלה הגדולה מאוד מסקאלת המו"פ (בד"כ מעל פי 10). אז, יידרש המהנדס לבצע חשיבה מחדש וניהול סיכונים לטובת מציאת הסקאלה בה יענו דרישות השוק אך גם דרישות המוצר והתהליך. במקרה זה יכולים להיכנס גם שיקולים כלכליים (גודל אצווה קטן יותר מצריך ייצור יותר אצוות בשנה ושחרור כל אצווה ע"י המעבדה דורש זמן ומשאבים) וגם שיקולים רגולטורים (שינויי post approval מקטגוריות מסוימות עלולים להוביל לעיכוב ביציאת המוצר לשוק).
פיתוח תרופות: שלב ה Process Qualification
לאחר ביצוע גמלון, אפיון הציוד והתהליך בסקאלה השיווקית מגיע שלב ה-Qualification, השלב שבו ניתן תוקף לנעשה בשלב ה-Design.
שניים מהאתגרים הבולטים יותר בשלב זה הם קביעת מספר אצוות הוולידציה הנדרש והוכחת הדירות.
הרשויות הרגולטוריות אינן מגדירות מהו מספר אצוות הוולידציה הנדרש כדי לתקף את תהליך הייצור. עם זאת, על מספר האצוות הנבחר להיות מגובה ע"י הידע הנצבר בשלב המו"פ, שלב ה-Design ועל ידי הבנה מעמיקה בתהליך. מספר האצוות המתוכנן צריך להיות מספק כדי להוכיח חזרתיות ומינימום שונות בין אצוות. המקרה הקלאסי הוא בחירה ב-3 אצוות וולידציה, אך היום מספר הזהב הזה דורש הוכחה ברמה מספקת כי התהליך מבוסס והסיכון בו נמוך. אז איך עושים את זה? הגישה הנפוצה ביותר לקביעת מספר אצוות וולידציה היא באמצעות הערכת סיכונים (Risk Assessment). ע"י ניתוח חולשות התהליך, נקודות הכשל האפשריות ובניית אסטרטגיית בקרה יסודית ניתן לקבוע מהו הסיכון העודף (Residual risk) ואותו לתרגם למספר אצוות נדרש. ישנן גישות נוספות לקביעת מספר אצוות הוולידציה הנדרש, כאלה המתבססות על פרמטרים סטטיסטיים, למשל Cp, Cpk, אך לרוב הן ידרשו כמות נתונים רבה לטובת ביצוע הניתוח הסטטיסטי, וכמות זו לא תמיד זמינה.
מה שמוביל אותנו לאתגר השני – הוכחת הדירות ומינימום שונות בין אצוות, גם כאשר התהליך מאותגר עם פרמטרי קצה. בתהליך ה-Design ישנן מגבלות שונות של זמן, משאבים, כסף וכוח אדם. לעיתים קרובות אין יכולת לבצע את אותו הניסוי פעמיים ולהוכיח כי מתקבלת אותה התוצאה שוב ושוב, על אחת כמה וכמה אם בוצעDoE והוחלט לעגן את ערכי הפרמטרים הקריטיים על פי פלט ניתוח סדרת הניסויים (כזה שהתקבל ע"י JMP או כל תוכנה סטטיסטית אחרת). במצב כזה, שלב ה-Qualification הוא לרוב ההזדמנות הראשונה של מהנדס התהליך לוודא כי התהליך שתכנן אכן מניב את התוצאה הרצויה ומתקבל המוצר המבוקש באיכות הנדרשת פעם אחר פעם. בנוסף, בדו"ח הוולידציה נדרש המהנדס להוכיח כי השונות בין אצוות הוולידציה מינימאלית ומתקבלת על הדעת, תחת RSD% שהוגדר מראש.
ואם כל זה עבר בשלום?
הללויה, התהליך מתוקף. אצוות הוולידציה יועמדו ליציבות ואף יוכלו להשתחרר לשוק כאצוות שיווקיות לכל דבר!
ואם לא?
האופציות הן:
1. .ולידציה חוזרת – במקרה והשינויים הנדרשים על מנת לתקן את הכשל מינוריים
2. חזרה אחורה לשלב ה-Design ולמעשה חשיבה מחדש על הפרמטרים הקריטיים וגם על אלו הלא קריטיים לתהליך.
מן הסתם, אופציה השניה היא המורכבת יותר אך מהסיבות שצוינו לעיל, היא לא בהכרח נדירה. לכן, עדיף לתזמן את ביצוע וולידציית התהליך מספיק מוקדם כדי לאפשר מענה לבלת"מים וכשלים אך לא מוקדם מדי כדי לאפשר חיי מדף סבירים ולהרוויח את אצוות הוולידציה כאצוות שיווקיות.
פיתוח תרופות: שלב ה Continued Process Verification Qualification
וולידציית התהליך צלחה, התהליך מתוקף ועכשיו אפשר להוציא אצוות לשוק! החלק הקשה, אך מספק, מאחורינו אבל זה לא אומר שאפשר להרים רגלים ולפרוש.
השלב השלישי והאחרון אינו תחום בזמן ולמעשה מצריך איסוף מידע תמידי על תהליך הייצור השוטף. לטובת מה?
●רמת וודאות גבוהה כי התהליך נמצא בשליטה לאורך זמן, ללא שינוי.
●ווידוא כי נקודות הבקרה בתהליך אכן מספקות את ההגנה הנדרשת מפני כשלים.
●זיהוי נקודות חולשה של התהליך המתאפשר רק בייצור קמפיין (למשל, בעיות ניצולת לאחר ייצור מספר אצוות ברצף, שימוש באצוות חומרי גלם שונות אשר מציף בעיות כמו לחות, צפיפות וכדומה).
● מענה לסטיות מהתהליך או כשלים המופיעים בזמן קמפיין.
● איסוף מספק של נתונים לצורך ניתוח סטטיסטי המאשר כי יכולת התהליך נשמרת והשונות בין האצוות אכן מינימאלית.
● שיפור מתמיד.
כל זאת, על מנת להראות שוב ושוב כי תכונות האיכות הקריטיות של המוצר נענות ונשמרות.
סקירה זו מהווה על קצה המזלג את האופן שבו Product Life Cycle אמור להתנהל. ככל שנאסוף יותר נתונים ונשאף להבנה מעמיקה יותר של התהליך, רמת האיכות של המוצר תעלה וגם כך יכולת התהליך וביצועיו. באופן זה, נקל על הרשויות לאשר את המוצר, נמנע מכשלים להופיע בשלבי הייצור השיווקי, נמזער פסילת אצוות וסיכויים ל- Recall.
בהצלחה!
מאמר זה נכתב ע"י :
מעיין, ברפי עמר B.Sc, ME
מנהלת פרוייקטים בתהליך ואיכות
למידע נוסף אודות שירותינו בתחום האיכות, בקרו באתר:
חברת הייעוץ הגדולה בישראל ליישום תהליכי רגולציה, קליניקה, איכות וולידציה, מאיצה את הפיתוח וההבשלה של חברות .תרופות, מכשור רפואי, בריאות דיגיטלית ופודטק מרינה לבל, סמנכ"לית תחום מכשור רפואי וד"ר אלה שיימן, מנהלת פרויקטים במכשור רפואי, מספרות על האתגרים בליווי חברות שעוסקות בבריאות דיגיטלית.
העולם שלנו מתפתח לקראת עתיד דיגיטלי. כבר כיום ניתן לראות יותר ויותר תחומים העוברים למרחב הווירטואלי. קחו למשל את המטבע הווירטואלי ביטקוין, אשר שמו מורכב מ'סיבית' דיגיטלית ומטבע פיזי. בשנים האחרונות אף קמו תנועות כגון Virternity אשר צופות כי המסלול לאלמותיות שלהמין האנושי טמון במרחב הווירטואלי," אומרת ד"ר אלה שיימן, אשר ליוותה מספר פרויקטים בתחום הבריאות הדיגיטלית במהלך חייה המקצועיים.
תהליך הדיגיטליזציה לא פסח גם על התחום הרפואי, שנמצא בתנופה עקב משבר הקורונה, ומתקדם בצעדי ענק לעתיד במרחב הווירטואלי בשילוב עם רפואיה מותאמת אישית. מערכת הבריאות עומדת בפני אתגרים רבים בגין עלייה בתוחלת החיים,הזדקנות האוכלוסייה וגידול בשיעור תחלואה הכרונית" מוסיפה מרינה לבל המובילה את תחום המכשור הרפואי ב Gsap .מהפיכת המידע מאפשרת יכולת להתמודד עם אתגרים אלו בכלים שונים מאוד מאלו שהכרנו עד כה, בעיקר הודות למחקר ופיתוח טכנולוגיות דיגיטליות בחומרה ובתוכנה, בהן דימות, אבחון לא פולשני ורובוטיקה. מוסדות להשכלה גבוהה מתחילים להכיר בצורך לכלול בתוכנית הלימודים תכנים שיכשירו רופאים ואנשי מקצוע אחרים להשתמש בכלים אלו." אך כמו בכל תחום, גם השימוש ההולך וגובר ברפואה דיגיטלית, מעלה שאלות מהותיות לגבי בטיחות טכנולוגיות אלו ואת הצורך לפקח על השימוש הנכון בהן," היא מוסיפה. "הרגולציה בבריאות הדיגיטלית נמצאת בהתהוות בימים אלו וגיבושה הסופי עדיין לא נראה לעין.
אנחנו בGsap– הקמנו צוות שעוקב אחרי התפתחויות אלו ולומד אותן כדי להביא ערך ללקוחות שלנו שמתקדמים בקצב מהיר בתחומים אלו."
רגולציה שונה בכל מדינה
כולם משתמשים במושג הכללי "רפואה דיגיטלית"־ אבל לא לגמרי ברור מה זה אומר?
“בריאות דיגיטלית, היא תפיסה רחבה ורב- תחומית, המשלבת מושגים מתחומי הטכנולוגיה והבריאות גם יחד," משיבה ד"ר שיימן. "תחת המטריה שלה, הבריאות הדיגיטלית כוללת אפליקציות בריאות לטלפון הנייד(mHealth)רשומות בריאות אלקטרוניות (EHR), רשומות רפואיות אלקטרוניות (EMR), מכשירים לבישים (wearable), טלרפואה (telehealth), רפואה מרחוק (telemedicine), ואפליקציות שמהוות מכשור רפואי דיאגנוסטי(SaMD) כגון אפליקציה בטלפון נייד שמשמשת לזיהוי סרטן העור "בישראל, הידועה גם כ'אומת הסטארט-אפ.
הממשלה יזמה עוד בשנת 2013 תוכנית דיגיטלית לאומית. תוכנית זו אומנם לא הגדירה במפורש את המושג 'רפואה דיגיטלית,' אך היא פרסה את היעדים העיקריים של הממשלה בתחום זה. חזון הבריאות הדיגיטלית בישראל הינו לאפשר התפתחות מהירה של מערכת הבריאות המקומית כך שזו תהיה מערכת בריאות מתקדמת ומתחדשת כל הזמן, ותמנף את מיטב טכנולוגיות המידע והתקשורת הזמינות.
נראה שמושג "רפואה דיגיטלית" כולל בתוכו תחומים רבים. האם כולם מוגדרים כ"רפואיים"?
שאלה מצוינת שאנחנו מתמודדים עימה כל הזמן במהלך העבודה עבור הלקוחות התשובה עליה טמונה קודם כל בהתוויה ובסיכונים של הטכנולוגיה הספציפית,במידנה בה המוצר ישווק. ישנם מכשירים שבמבט ראשון יראו כמכשירי אורח חיים בריא, שניתן להוציא לשוק ללא אישורים מיוחדים, בעוד שלמעשה הם מכשירים רפואיים לכל דבר המצריכים הליך אישור רגולטורי לפני מכירתם בשוק. אם ניקח לדוגמא אפליקציית מצב רוח לטלפון נייד. על פניו נשמעת אפליקציה שניתן למכור בלי שום מגבלה, אבל אם נוסיף לה- תוויה שלה את האפשרות למעקב וטיפול במחלות פסיכוטיות, נראה כי היא לא רק תהפוך למכשיר רפואי פר הגדרה, אלא אף תהיה מחויבת במרשם מרופא מומחה לפני מכירתה למטופל
נשמע מאוד מבלבל. כיצד אתם יודעים איזו מהטכנולוגיות של רפואה דיגיטלית מצריכה הליך רגולטורי ואיזו לא?
"רוב הרגולציות בעולם החלו להתייחס לנושא הדיגיטלי כבר בתחילת שנות האלפיים אך התייחסות זו הייתה דלה מאוד ולא עמדה בקצב המהיר של התפתחות הענף. כל זאת עד שבשנת 2007 סוכנות שוודית גדולה בשם Läkemedelsverket ניתחה את עשרת התקריותהנפוצות ביותר בתחום הבריאות וגילתה כי תוכנה היוותה את גורם השורש העיקרי לרוב התקריות הללו. יתרה מכך, החקירה הראתה כי רוב התוכנות אשר שימשו במערכת הבריאות היו לא מבוקרות, למרות שעמדו בקרטריונים של הגדרת "מכשור רפואי" . בעקבות תגלית זו, שוודיה הייתה הראשונה באירופה להקשיח את דרישותיה בנושא העולם פעל בעקבותיה.
"העניין המבלבל הוא שכל מדינה קובעת את חוקיה ולא תמיד יש חפיפה בינהם. כך למשל הרגולציה בארה"ב מסווגת את הטכנולוגיה של הרפואה הדיגיטלית בעיקר על פי המשתמש הסופי, בעוד שהרגולציות באירופה מסווגות אותן על פי פונקציונליות, מה שיוצר פער בין הדרישות לסוג המכשירים שמצריכים הליך רגולטורי שונה בכל אחת מהמדינות. משיבה ד"ר שיימן, "גם ישראל חוקקה את חוקיה בנושא ואף הוקם מרכז מצויינות מקומי של רפואיה דיגיטלית, כך שהיצרן הרוצה לשווק את הטכנולוגיה שלו בישראל יצטרך להתחשב גם יודעים לייצר עבור הלקוח מפת דרכים שתנחה אותו למסלול המתאים בכל מדינה" סיפרה מרינה לבל.
בלי עמידה ברגולציה ובאיכות אי אפשר להיכנס לשוק
Gsap נתנה עד כה שירותי ייעוץ באיכות, רגולציה וקליניקה לעשרות חברות בתחום הבריאות הדיגיטלית בנושאים שונים לדיאגנוסטיקה וטיפול כגון גניקולוגיה, טיפול בכאב, זיהוי סרטן והפרעות קשב
לדוגמה 6 over6 חברה שמפתחת כלים אופטומטרים מבוססי סמארטפון כגון פלטפורמה
המאפשרת למשתמשים לבצע בדיקת ראייה עצמית. עם זאת, שיימן ולבל נתקלו לאורך השנים בלא מעט חברות שניסו לחסוך בתקציב בכל מה שקשור לרגולציה ואיכות ונאלצו להשקיע פי כמה וכמה לאחר שהגוף הרגולטורי לא אישר את המוצר שלהם.
מה באמת קורה אם לא עומדים בדרישות הרגולציה?
אי עמידה בדרישות רגולטוריות היא למעשה עבירה על החוק," עונה לבל "העונש על עבירות מסוג זה יכול לנוע מקנס כספי, דרך עצירת מכירות ועד למאסר. בנוסף, אי עמידה בדרישות שמחייבת הרגולציה, ובכלל זה נכללת גם הגנת סייבר, חושף את החברה לתביעות ענק. לדוגמה, לפני כשנתיים הוגשה תביעה לבית חולים בארה"ב בגין הפסקת חשמל שנגרמה מהתקפת .סייבר והביאה לכאורה למותו של תינוק.
מה הייתן ממליצות ליצרנים כדי להימנע ממצב זה?
" הכנת אסטרטגיה רגולטורית כבר מתחילת הפיתוח עם הקפדה על תהליכי בקרת איכות, הם המפתח לפיתוח מוצר יעיל ובטוח בזמן ובתקציב האופטימליים",מדגישות לבל וד"ר שיימן פה אחד . "לנושאים אלה חשיבות עליונה ואין לזלזל בהם. .רגולציה ואיכות במכשור רפואי הם חסם להגעה לשוק, ללא קשר לחדשנות הטכנולוגה והרעיונות"
ד"ר סיגלית אריאלי פורטנוי, המנכ"לית והמייסדת של ג׳יסאפ, חברת הייעוץ הגדולה בישראל ליישום תהליכי רגולציה, קליניקה, איכות וולידציה, מספרת בריאיון בלעדי על האצת תהליכי הפיתוח והאישור של תרופות ומכשור רפואי לטיפול בקורונה, כולל של חברות מחו"ל, ומדווחת על היקפי עשייה עצומים המלווים בתחושת שליחות.
חברת Gsap נחשבת לחברת הייעוץ הגדולה בישראל ליישום תהליכי רגולציה, קליניקה, איכות וולידציה בתחומי הפארמה והמכשור הרפואי, זאת בנוסף לשירותים שהיא מציעה בתחום הניסויים הקליניים, שירותי ייעוץ המכסים את כל סביבת ניהול המחקר ושנועדו להבטיח את הצלחת הניסוי הקליני. עם התפרצות מגפת הקורונה הפכה החברה לכתובת לעשרות חברות שפועלות לאבחון, טיפול וחיסון בווירוס המתעתע. נפגשנו לשיחה עם ד"ר סיגלית אריאלי-פורטנוי, המנכ"לית והמייסדת של חברת Gsap, שהובילה בשנים האחרונות מאות פרויקטים בתחום הביומד בישראל ובחו"ל. תחת ניהולה, Gsap ביצעה עשרות הגשות רגולטוריות לתרופות אינובטיביות ומכשור רפואי.
כיצד עברה עליכם תקופת הקורונה?
"בחצי השנה האחרונה, אנחנו בתקופה של עשייה עצומה, תחושת שליחות והיערכות מצב מתמשכות. בתחילת מרץ, עם תחילת הבידודים והמעבר לסגר, התנדבנו ב-Gsap במסגרות רבות בכדי להנגיש ידע בתקנים ורגולציה לרוכשים ומפתחים של מסכות וציוד מיגון. זה נעשה במגוון האקטונים שנערכו בתחום הקורונה, כמו למשל Corona Sprint שנעשה בחסות אסותא, בעבודה מול הרגולטורים (משרד הבריאות, ה-FDA ו-Notified Bodies באירופה) ומול יבואנים של מכשירים ושיטות לזיהוי קורונה. בתחילת אפריל כבר עלינו לרשת בסרטון בו הצענו לכל לקוחותינו וכן לחברות נוספות, שיש להם מוצרים שעשויים לעזור בטיפול ובאבחון קורונה, לחשוב איתנו כיצד ניתן להתאים את המוצר שלהם ולהאיץ את תהליך הפיתוח".
מה היתה התוצאה?
"כבר מאפריל הצטרפו אלינו עשרות חברות חדשות, ועם הגל השני זה רק מתעצם. זה כולל חברות לאבחון קורונה – מבדיקת PCR מדויקת יותר ועד לבדיקות סינון (screening) מהירות המיועדות לבדיקות סקירה של אוכלוסייה רחבה (בכניסה לבתי הספר או לשדות תעופה למשל) ; חברות לפיתוח שיטות הגנה מתקדמות – ממסכות מתקדמות, דרך אל בדים מצופים וכלה במגוון מערכות להכלה של האוויר סביב החולה או הרופא ; חברות לטיפול במחלת הקורונה – מחברות עם מולקולה כימית קטנה ועד לחברות תרפיה תאית, או מוצרי מכשור רפואי המאפשרים צורת מתן מיוחדת של תרופות ועוד ; חברות למנשמים – חברות המפתחות מנשמים או רכיבים של מנשמים שיתנו מענה למחסור במצב התפשטות נרחב של הפנדמיה ; וכמובן גולת הכותרת – ליווי הייצור והבדיקות ומתן תמיכה רגולטורית וקלינית רחבה לפיתוח החיסון. זו אולי העבודה הכי משמעותית שעשינו ב-Gsap מאז הליווי של המרכז הרפואי שיבא בתל-השומר בהבאת הטיפול של CAR-T cells לילדים חולי סרטן בישראל".
תמיכה בפיתוח והקמת מערכות איכות
לדברי אריאלי-פורטנוי, בשל גודלה של Gsap והניסיון של המומחים שלה יכלה החברה להתארגן מאוד מהר כדי ללמוד את התנאים החדשים. "למדנו את הרגולציות החדשות והכנו לכל אחת מהחברות תוכנית לפיתוח מהיר של המוצר שלהן. לפעמים שבוע לאחר שהכנו למוצר מסוים 'תכנית עבודה לפיתוח בימי קורונה' מצאנו שה-FDA הוציא הנחיות מחודשות שהצריכו לעדכן את התוכנית", היא מספרת. "התארגנו בזמן מהיר מאוד לשיחות עם משרד הבריאות, עם גופים אירופאיים ועם יועצים אמריקאים כדי לתת ערך ומענה מהיר ביותר ללקוחותינו. לא זכור לי ב-25 שנות עבודתי תקופה בה זמן הפיתוח היה גורם קריטי כל כך. מילאנו עבור חברות טפסים לקבלת מענקים (רשות החדשנות ומענקים אירופאיים), הגשנו בקשות לניסויים קליניים והגדרנו את הבדיקות הנדרשות בכדי להוכיח את הבטיחות והיעילות של המוצרים. לאחרונה אף הגשנו בקשות במסלול ה- Pre-EUA / EUA (Emergency (Emergency Use Authorization) ל-FDA ואנו מצפים לתשובות".
האם כל עובדי Gsap עבדו עבור חברות שמתעסקות בנושא הקורונה?
"ברור שלא. ב-Gsap עצמה יש קרוב ל-60 עובדים ובחברות הבת עוד כ-15 עובדים. כרבע עד שליש מעובדי החברה עובדים על תרופות, חיסונים ומכשור רפואי הקשור בתעשיית הקורונה. עם יתר הצוות המשכנו לתמוך בהקמת מפעלי קנביס רפואי, וולידציה של הציוד והמערכות והקמת מערכת איכות. חלק מהמפעלים והחוות עברו ביקורות IMC-GAP ו-IMC-GMP בהצלחה בתקופה זו. כמו כן, המשכנו לתמוך בפיתוח ולהכין הגשות של טיפולים תאיים וגנטיים למשרד הבריאות כמו CAR-T במספר בתי חולים ואוניברסיטאות להתוויות שונות מתחום הסרטן".
מה לגבי תחומי האיכות?
"המשכנו לתמוך בלקוחותינו הקבועים מתחום הפרמצבטיקה והמכשור הרפואי והגיעו אלינו חברות חדשות רבות כדי שנוביל איתן תהליכי איכות, רגולציה וקליניקה.
למעשה, מיולי התחלנו לקלוט שוב עובדים ועובדים נוספים יקלטו גם אחרי החגים. עדיין יש קושי כאשר בתחום אחד יש פחות עבודה בגלל המצב ובתחום אחר יש הרבה עבודה. מכיוון שתחומי העבודה שלנו רחבים, לא ניתן להכשיר כל מומחה לתחומים נוספים".
מה לגבי חברות הבנות?
"גם שם המשכנו לעבוד בשיא המרץ. SE Pharma המשיכה לבצע כיולים, מיפויי טמפרטורה וולידציות ברחבי הארץ כדי לתמוך בתעשייה החיונית שלנו. ב-Almond® ניצלנו את הזמן כדי לשדרג את הגרסה של תוכנת ה-QMS (Quality Management System) שפותחה על-ידינו ולבצע לה וולידציה. Almond II תותקן אצל לקוחותינו אחרי החגים ויש כבר לא מעט לקוחות חדשים שמחכים להתקנה.
ואחרונה חביבה, היא חברת G-Study, שהוקמה בתקופת הקורונה ותיתן ללקוחותינו מגוון פתרונות הדרכתיים: הדרכות מרחוק, סרטי עומק בנושאים מקצועיים שניתן לצפות בהם בזמן ובמקום המתאים ועד לדיון מומחים קבוצתי. לכל אלה הוספנו את הלוגו החדש שלנו ואתר חדש שיעלה לאוויר קצת אחרי החגים".
השוק התאפיין בגמישות וביצירתיות
אריאלי פורטנוי מחזיקה בתואר ראשון (BS.c) ודוקטורט (DS.c) בהנדסה כימית ותואר שני (MS.c) בהנדסה ביו-רפואית, כולם מהטכניון ויש לה רקורד ארוך בתעשייה הפארמצבטית, ומאז 2009 מייעצת בקביעות גם לתעשיות המיכשור הרפואי והקאנביס הרפואי. בשנים 2003-2006 היא שימשה כנשיאת ה-PDA של הסניף הישראלי (Parenteral Drug Association).
מה איפיין את שוק הביומד בתקופה זו?
"גמישות ויצירתיות", היא משיבה. "אני עדיין עומדת משתאה מול כל הגורמים בתחום הזה. החברות הישראליות התארגנו בזמן קצר למצב החדש. חברות שפיתחו מוצרים להתוויות אחרות או לתחומים שונים לחלוטין, עשו הסבה מיידית לקורונה והגיעו תוך חודש לניסויים קליניים. חברות שלא עוסקות בנושא הקורונה התעשתו מאוד מהר כדי להמשיך בפיתוח הרגיל בשיא המרץ, מהבית או בחלוקת צוות העבודה. חוץ ממרץ ואפריל בהם הרוב האטו, אנחנו מרגישים שיש תנופת פיתוח והקמה של חברות נוספות ואנחנו ב-Gsap תומכים בהן בתהליך מבורך זה. הקושי קיים רק לחברות שלא הצליחו לגייס ואנחנו רואים החודש את חזרתן של חברות אלו למרוץ".
משרד הבריאות נתן תמיכה?
"משרד הבריאות נתן ועדיין נותן תמיכה מאסיבית לכל הפיתוחים החדשים. בצוות מצומצם ואין ספור פגישות בזום, המשרד ווידא שבטיחות החולים נשמרת ושהתקדמות הפיתוח לא נפגמת. בשל הקצב המהיר, גם חברות מחו"ל מגיעות לישראל כדי לבדוק את הפתרונות שלהם לקורונה ואנחנו מסייעים להן להתקדם בזה".
חצי שנה אחרי תחילת מגיפה, איפה אנחנו נמצאים ולאן אנחנו הולכים?
"אני צופה התפתחות עצומה ומציאת פתרונות למגיפה. החיסון בדרך. יש כבר לא מעט פתרונות תרופתיים, יש פתרונות מיגון טובים יותר וכלים מהירים לאבחון יכנסו לפעולה בקרוב, כך שנוכל לבודד את הנדבקים ולחזור, עד כמה שניתן, לשגרה. אני גאה מאוד במומחים של Gsap על העבודה המקצועית והמחויבת שלהם בתקופה זו ואם חלק מהפתרונות יכשלו – אני סומכת על המח היהודי שימציא לנו פטנטים!".
