המאמר הבא סוקר את השלבים העיקריים בפיתוח תהליכי ייצור של תרופות, כמו גם את האתגרים בכל שלב.
- שלב ה- Design בפיתוח תרופות
- שלב ה- Process Qualification בפיתוח תרופות
- שלב ה- Continued Process Verification בפיתוח תרופות
זה מתחיל ברעיון, קונספט, כזה שמבוסס על ידע תיאורטי מדעי וחלום גדול.
משם, הרעיון מועבר למחלקת המו"פ והחלום מתחיל לרקום עור וגידים. כשעבודת המו"פ מסתיימת, לרוב כבר נכתב דו"ח פיתוח המתאר את אבני הדרך החשובות שעבר הרעיון עד שהגיע לכדי מוצר מוחשי בעל פוטנציאל שיווקי.
בשלב הזה, נכנסת לתמונה המחלקה שתיקח את הפנטזיה ותהפוך אותה למציאות – מחלקת הנדסת תהליך AKA מחלקת טכנולוגיה מהנדסי התהליך יקראו בעיון רב את דו"ח הפיתוח ויקיימו שיחות עומק עם אנשי המו"פ, כך יקבלו את כל הפרטים הנחוצים להתחיל בתהליך הגמלון (Scale up). כשכל הנתונים בידיהם, יתחילו המהנדסים לחשוב, לחשב, לבנות גרפים, להתייעץ עם אנשי רצפת הייצור ואחזקה (תשתיות), לבקש את המכונות והציוד המתאימים ביותר לייצור אופטימלי ולוודא עם מחלקות ה"א ורגולציה שהעבודה המתוכננת ברת יישום. המוצר מועבר מסקאלה קטנה לסקאלה השיווקית הנדרשת, עובר וולידציה, מאושר ע"י הרשויות ולבסוף מגיע לשוק.
עד כאן נשמע פשוט. מובנה. מסודר.
אם כך, מדוע עבודת הגמלון נמשכת לרוב כמה שנים טובות ולעיתים אף מעל 10 שנים?
ישנם לא מעט אתגרים בדרכו של המוצר מהסקאלה הקטנה, זו הממסכת על התקלות, לסקאלה הגדולה, השיווקית, שהתהליך בה חייב להיות מדויק כדי להניב את אותה התוצאה פעם אחר פעם.
ה-FDA מנחה את מהנדס התהליך לעבוד ב-3 שלבים מובנים;
- שלב ה-Design בו נעשים ניסיונות הגמלון הראשונים והתהליך השיווקי מבוסס.
- השלב השני הוא Process Qualification בו נעשית וולידציה לתהליך, מוכחת הדירותו והוא למעשה מקבל תוקף.
- לבסוף, שלב ה- Continued Process Verification שבו נאספים נתונים בקמפיינים השיווקיים על מנת לוודא כי התהליך נמצא בשליטה לאורך זמן.
פיתוח תרופות: שלב ה Design
על פי גישת ה- QbD) Quality by Design), על האיכות להיות מוטמעת עוד מתחילת פיתוח התהליך. לכן, דו"ח פיתוח התהליך הנכתב ע"י המו"פ כבר מכיל הגדרה של תכונות האיכות הקריטיות (CQAs), תכונות חומרים קריטיות (CMAs) ופרמטרי התהליך הקריטיים (CPPs). במידה וחוקר המו"פ הספיק, הדו"ח יכיל גם הגדרה של Design space, המרחב בו יכול התהליך לנוע תוך כדי שמירה על איכות אופטימלית. כל ההגדרות הנ"ל הן נקודת הפתיחה של מהנדס התהליך בבואו להתחיל בגמלון המוצר. כעת, עליו לאפיין את הציוד המתאים לעבודה בסקאלה הגדולה, לבצע ניסויים, לערוך DoE במידת הצורך, להתאים פרמטרי עבודה במכונות הנדרשות וכל זאת על מנת לייצר מוצר אשר לא סוטה מגבולות האיכות שנתחמו בדו"ח הפיתוח.
בפיתוח המוצר הראשוני, ישנה לרוב גמישות המאפשרת התאמה טובה בין הדרישות הכימיות והפיסיקליות של המוצר לסקאלה. אך לעיתים קרובות, התהליך והכלים בהם השתמשו במו"פ, אינם אופטימליים לעבודה בסקאלה גדולה, אלא שמהנדס התהליך כבול רגולטורית לדו"ח הפיתוח. מסיבה זו, האתגרים בהם נתקלים בשלב הגמלון מצריכים דרכי פתרון יצירתיות, ללא שינויי פורמולציה או שינויים שיסתרו את התכונות והפרמטרים הקריטיים שהוגדרו מראש.
ניקח לדוגמא ייצור אמולסיה המשמשת כתוצר ביניים בתהליך כלשהו. נניח שנקבע במו"פ כי על האמולסיה להגיע לטמפ' מסוימת ולערך צמיגות מוגדר.
חוקר המו"פ שפיתח את האמולסיה יכול לבחור כלי ערבוב מתוך מגוון גדלי כלים (וכך להתחשב או לא להתחשב ב-head space אשר נותר מעל החומר), לבחור ממגוון חומרי המבנה הזמינים לכלי (זכוכית, נירוסטה או כל דבר אחר אשר זמין במעבדת הפיילוט או הפיבוטל), לבחור בבוחש זמין כלשהו (ללא חשיבות רבה לגאומטריה שלו או לShear stress המתקבל) וכדי להגיע לטמפ' הרצויה החוקר יכול להכניס את הכלי לאמבט מים או פשוט לחמם על פלטה חשמלית.
על מהנדס התהליך להגיע לאמולסיה בעלת תכונות פיסיקליות זהות, צמיגות בערך המבוקש וטמפ' כמוגדר מראש, אבל, בשלב זה, יכולת הבחירה מוגבלת מאוד.
●מהו גודל הכלי האופטימלי? אותו מהנדס צריך לבחור כלי בגודל הנכון לאפשר head space אופטימלי להחזקת האמולסיה מספר שעות ואף ימים ברצפת היצור, כתלות בגודל הקמפיין הנדרש.
●מהו חומר מבנה הכלי? בד"כ יהיה נירוסטה. זכוכית לרוב אינה אופציה ברצפת ייצור מטעמי בטיחות.
●מהו פרמטר גאומטריית הבוחש? פרמטר תפעולי קריטי ביותר כיוון שה-low/high shear שיוצר הבוחש הוא המפתח לקבלת הצמיגות המבוקשת.
●מהי טמפרטורה רצויה? אלא אם כן הסקאלה השיווקית יחסית קטנה, אמבט מים אינו יכול לספק ולרוב יידרש כלי המכיל Double jacket ויכול לחמם/לקרר באמצעות קיטור או הזרמת מים, כתלות בתכונות המוצר.
אז מה עושים?
בחלק מהמקרים יידרש תכנון כלי custom made, ייעודי לייצור האמולסיה המבוקשת ואף ביצוע סדרת ניסויים באמצעות סוגי בוחשים שונים על מנת לוודא כי התקבלה האמולסיה הרצויה.
במידה ואנו מוגבלים במשאבי זמן וכסף, הנדרשים לטובת הזמנת ציוד custom made, נאלץ להסתדר עם הציוד הקיים. זהו אתגר לא פשוט וידרוש יצירתיות ואפילו פשרות (למשל, זמן בחישה ארוך יותר כי אין ברשותנו את הבוחש האידיאלי). בנוסף, מבחינת רגולציה, יתכן ואנו "נעולים" לקבוצת ציוד מסוימת (עפ"י SUPAC) שכן החלפת קבוצת ציוד עלולה להוביל לעיכוב בהשקה.
אתגר נוסף בשלב ה-Design הוא מציאת הסקאלה השיווקית הגדולה ביותר אשר מאפשרת ייצור מוצר העונה על דרישות האיכות תוך כדי מענה על התכונות והפרמטרים הקריטיים שהוגדרו מראש. הסקאלה הנדרשת אמנם מוכתבת ע"י דרישות השוק אך לעיתים, תהליך גמלון עלול להיות מורכב ואינו מוצלח בסקאלה הגדולה מאוד מסקאלת המו"פ (בד"כ מעל פי 10). אז, יידרש המהנדס לבצע חשיבה מחדש וניהול סיכונים לטובת מציאת הסקאלה בה יענו דרישות השוק אך גם דרישות המוצר והתהליך. במקרה זה יכולים להיכנס גם שיקולים כלכליים (גודל אצווה קטן יותר מצריך ייצור יותר אצוות בשנה ושחרור כל אצווה ע"י המעבדה דורש זמן ומשאבים) וגם שיקולים רגולטורים (שינויי post approval מקטגוריות מסוימות עלולים להוביל לעיכוב ביציאת המוצר לשוק).
פיתוח תרופות: שלב ה Process Qualification
לאחר ביצוע גמלון, אפיון הציוד והתהליך בסקאלה השיווקית מגיע שלב ה-Qualification, השלב שבו ניתן תוקף לנעשה בשלב ה-Design.
שניים מהאתגרים הבולטים יותר בשלב זה הם קביעת מספר אצוות הוולידציה הנדרש והוכחת הדירות.
הרשויות הרגולטוריות אינן מגדירות מהו מספר אצוות הוולידציה הנדרש כדי לתקף את תהליך הייצור. עם זאת, על מספר האצוות הנבחר להיות מגובה ע"י הידע הנצבר בשלב המו"פ, שלב ה-Design ועל ידי הבנה מעמיקה בתהליך. מספר האצוות המתוכנן צריך להיות מספק כדי להוכיח חזרתיות ומינימום שונות בין אצוות. המקרה הקלאסי הוא בחירה ב-3 אצוות וולידציה, אך היום מספר הזהב הזה דורש הוכחה ברמה מספקת כי התהליך מבוסס והסיכון בו נמוך.
אז איך עושים את זה?
הגישה הנפוצה ביותר לקביעת מספר אצוות וולידציה היא באמצעות הערכת סיכונים (Risk Assessment). ע"י ניתוח חולשות התהליך, נקודות הכשל האפשריות ובניית אסטרטגיית בקרה יסודית ניתן לקבוע מהו הסיכון העודף (Residual risk) ואותו לתרגם למספר אצוות נדרש. ישנן גישות נוספות לקביעת מספר אצוות הוולידציה הנדרש, כאלה המתבססות על פרמטרים סטטיסטיים, למשל Cp, Cpk, אך לרוב הן ידרשו כמות נתונים רבה לטובת ביצוע הניתוח הסטטיסטי, וכמות זו לא תמיד זמינה.
מה שמוביל אותנו לאתגר השני – הוכחת הדירות ומינימום שונות בין אצוות, גם כאשר התהליך מאותגר עם פרמטרי קצה.
בתהליך ה-Design ישנן מגבלות שונות של זמן, משאבים, כסף וכוח אדם. לעיתים קרובות אין יכולת לבצע את אותו הניסוי פעמיים ולהוכיח כי מתקבלת אותה התוצאה שוב ושוב, על אחת כמה וכמה אם בוצעDoE והוחלט לעגן את ערכי הפרמטרים הקריטיים על פי פלט ניתוח סדרת הניסויים (כזה שהתקבל ע"י JMP או כל תוכנה סטטיסטית אחרת). במצב כזה, שלב ה-Qualification הוא לרוב ההזדמנות הראשונה של מהנדס התהליך לוודא כי התהליך שתכנן אכן מניב את התוצאה הרצויה ומתקבל המוצר המבוקש באיכות הנדרשת פעם אחר פעם. בנוסף, בדו"ח הוולידציה נדרש המהנדס להוכיח כי השונות בין אצוות הוולידציה מינימאלית ומתקבלת על הדעת, תחת RSD% שהוגדר מראש.
ואם כל זה עבר בשלום?
הללויה, התהליך מתוקף. אצוות הוולידציה יועמדו ליציבות ואף יוכלו להשתחרר לשוק כאצוות שיווקיות לכל דבר!
ואם לא?
האופציות הן:
1. .ולידציה חוזרת – במקרה והשינויים הנדרשים על מנת לתקן את הכשל מינוריים
2. חזרה אחורה לשלב ה-Design ולמעשה חשיבה מחדש על הפרמטרים הקריטיים וגם על אלו הלא קריטיים לתהליך.
מן הסתם, אופציה השניה היא המורכבת יותר אך מהסיבות שצוינו לעיל, היא לא בהכרח נדירה. לכן, עדיף לתזמן את ביצוע וולידציית התהליך מספיק מוקדם כדי לאפשר מענה לבלת"מים וכשלים אך לא מוקדם מדי כדי לאפשר חיי מדף סבירים ולהרוויח את אצוות הוולידציה כאצוות שיווקיות.
פיתוח תרופות: שלב ה Continued Process Verification Qualification
וולידציית התהליך צלחה, התהליך מתוקף ועכשיו אפשר להוציא אצוות לשוק! החלק הקשה, אך מספק, מאחורינו אבל זה לא אומר שאפשר להרים רגלים ולפרוש.
השלב השלישי והאחרון אינו תחום בזמן ולמעשה מצריך איסוף מידע תמידי על תהליך הייצור השוטף. לטובת מה?
●רמת וודאות גבוהה כי התהליך נמצא בשליטה לאורך זמן, ללא שינוי.
●ווידוא כי נקודות הבקרה בתהליך אכן מספקות את ההגנה הנדרשת מפני כשלים.
●זיהוי נקודות חולשה של התהליך המתאפשר רק בייצור קמפיין (למשל, בעיות ניצולת לאחר ייצור מספר אצוות ברצף, שימוש באצוות חומרי גלם שונות אשר מציף בעיות כמו לחות, צפיפות וכדומה).
● מענה לסטיות מהתהליך או כשלים המופיעים בזמן קמפיין.
● איסוף מספק של נתונים לצורך ניתוח סטטיסטי המאשר כי יכולת התהליך נשמרת והשונות בין האצוות אכן מינימאלית.
● שיפור מתמיד.
כל זאת, על מנת להראות שוב ושוב כי תכונות האיכות הקריטיות של המוצר נענות ונשמרות.
סקירה זו מהווה על קצה המזלג את האופן שבו Product Life Cycle אמור להתנהל. ככל שנאסוף יותר נתונים ונשאף להבנה מעמיקה יותר של התהליך, רמת האיכות של המוצר תעלה וגם כך יכולת התהליך וביצועיו. באופן זה, נקל על הרשויות לאשר את המוצר, נמנע מכשלים להופיע בשלבי הייצור השיווקי, נמזער פסילת אצוות וסיכויים ל- Recall.
בהצלחה!
מאמר זה נכתב ע"י :
מעיין, ברפי עמר B.Sc, ME
מנהלת פרוייקטים בתהליך ואיכות
